在线咨询之医药研究中生物芯片的应用
【摘要】本文对生物芯片在医药研究中的主要应用进行综述，主要涉及生物芯片用于寻找药物作用靶点、药物筛选、药物作用机制、毒理学和疾病诊断几个方面，为生物芯片在该领域的进一步研究提供参考。
【关键词】在线咨询,生物芯片,药物作用靶点
生物芯片技术是20世纪90年代中期伴随着人类基因组计划的需求应运而生的一项尖端技术，是融微电子学、生物学、物理学、化学、医学、材料学、计算机科学、精密仪器等为一体的高度交叉的新技术[1-2]。目前，生物芯片已有广泛的应用，尤其是在医学、药学、生命科学及其相关领域。在医药研究中，生物芯片主要应用于寻找药物作用靶点、药物筛选、药物作用机制、毒理学和疾病诊断等几个方面。
1 生物芯片的定义、原理及分类
生物芯片是指能快速并行处理多个生物样品并对其所包含的各种生物信息进行解析的微型器件，它的加工运用了微电子工业中十分成熟的光刻技术和微机电系统加工中所采用的各种方法，只是由于所处理和分析的对象是生物样品，故称之为生物芯片[3]。生物芯片是一类快速、高效、高通量的生物分析器件或集成化分析系统，其原理是采用化学或物理方法，将大量探针固化于支持物的表面，再对杂交信号进行监测分析，就可得出该样品的相关信息[1，4]。按照不同的标准，生物芯片有不同的分类。根据性能不同分为2大类6种，即信息芯片和功能芯片，其中信息芯片根据载体材料的不同分为基因芯片、蛋白质芯片、细胞芯片和组织芯片;功能芯片根据结构和功能特点分为微流体芯片和芯片实验室。还可根据基质材料不同分为尼龙膜芯片、硝酸纤维素膜芯片和陶瓷芯片等。
2 生物芯片在医药研究中的应用
2.1 寻找药物作用靶点 寻找药物作用靶点即在基因组范围内进行DNA序列测定和基因表达水平分析，从蛋白质、核酸等生物大分子中找出少数最佳的药物作用靶点，进而筛选小分子药物。在药物研究开发过程中，寻找出关键的药物作用靶点是一个既费时又必不可少的环节。生物芯片既可以快速测出正常细胞和病变细胞中相关基因表达的变化，也可监测药物治疗过程中基因表达的变化，同时还可以直接筛选特定的基因文库，以发现与疾病有关的基因，如将这些与疾病有关的基因作为研制药物的标靶，可以准确确定药物研究的方向，缩短研制周期[5-6]。
据邓沱等[7]报道：在对骨质疏松症进行药物治疗时，通过EST序列和基因芯片技术很容易就可得到编码半胱氨酸蛋白酶的cathepsink基因，以此基因作为靶点，筛选对其有抑制作用的药物，就能对骨质疏松症进行治疗。选择这样在特定组织中表达的基因作为药物靶点，可减少副作用。若选择人体内广泛存在的蛋白质作为药物作用的靶点，则药物不良反应就会很大。宋波等[8]采用基因芯片技术检测了高低淋巴道转移力小鼠肝癌细胞系Hca-F和Hca-P的基因表达谱，从中筛选出的33个差异最显著的基因具有促血管生成、细胞粘附、信号转导、细胞运动、转录、分子伴侣活性、蛋白激酶活性和受体结合等功能，而这些功能可能与肿瘤淋巴道转移有关。对这33个基因功能的验证有助于找到淋巴道转移的关键(代表)基因/通路，它们可作为肿瘤淋巴道转移诊断的指标和治疗的靶点。Hippo等[9]运用基因芯片技术研究原发型胃癌，发现了胃癌组织中的上调和下调基因，这些基因分别在细胞周期、生长因子、细胞粘连、免疫应答和胃肠功能方面起作用。该研究为治疗不同原因引起的胃癌提供了靶基因。Alcorta等[10]在cDNA微阵列上分析了肾小球病变组织mRNA的表达模式，寻找出一些治疗肾病的潜在靶基因，并提出了特异性的细胞因子、化学因子等治疗。Heller等[11]应用基因芯片技术研究正常及诱发类风湿关节炎的细胞，发现了数种变化明显的基因，其中包括以前认为只存在于肺泡巨噬细胞和胎盘细胞中的金属弹性蛋白酶，为治疗类风湿性关节炎提供了新的药物靶点。
2.2 药物筛选 如何分离和鉴定药物的有效成分是目前中药产业和传统的西药开发遇到的重大障碍，生物芯片技术是解决这一问题的有效手段，它能够大规模地筛选，通用性强。与传统药物筛选方法不同的是生物芯片技术首先确定药物作用的生物靶分子，然后通过结构生物学方法设计出一系列对靶分子具有抑制和激活等作用的化合物分子，再通过高通量的靶分子活性检测方法快速找出所筛选靶分子性能特异、作用效率高的化合物，能够从基因水平解释药物的作用机制，寻找药物靶标，检查药物的毒性或副作用[12-13]。
Jellis等[14]用组合化学合成DNA芯片技术筛选654536种硫代磷酸八聚核苷酸，并从中确定了具有XXG4XX样结构的抑制物，实验表明，这种筛选物对HIV感染细胞有明显阻断作用。Ichikawa等[15]用含有1506个人类cDNA克隆的微阵列研究了肺细胞系在感染铜绿假单胞菌前后基因表达谱的差异，进一步研究表达发生改变的基因。这将为治疗由铜绿假单胞菌所致肺细胞系的感染筛选出药物作用靶标。
2.3 药物作用机制研究 药物作用机制的研究也是生物芯片应用较多的一个领域。基因芯片技术的出现为病原体致病与抗药性机制的研究提供了一种新途径[16]。现代药理学分子水平的研究已明确药物作用都有其“靶基因”[17]。通过监测药物治疗前后生物体中基因表达水平的变化，研究药物对基因表达的影响，从而阐明药物的作用机制;也可通过病毒基因表达对药物敏感性的动力学观察了解药物的作用机制与病毒致病机制[13，16]。
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