在线咨询之医药研究中生物芯片的应用(2)

　　生物芯片北京国家工程研究中心采用自行研制的酵母全基因组DNA芯片，与北京大学药学院生物技术室合作研究了多种抗真菌中药的作用机制[17]。周晓冬等[18]曾研究过多药耐药相关基因在眼眶腺样囊性癌中的表达情况，发现p53的基因表达影响着肿瘤的耐药机制。Gray等[19]在高密度微阵列上检测药物对模式生物酵母基因表达的影响时，通过测定使用药物前后mRNA水平的变化，分析了激酶抑制剂对酵母基因组的影响。Lipshutz等[20]研究发现治疗艾滋病的药物常出现耐药性的原因是由于Rt基因和Pro基因产生一个或几个点的突变。Rt基因常见的4个突变位点是：Asp67→Asn，Lys70→Arg，Thr215→Phe，Lys219→Glu，若这4个位点同时发生突变，那么耐药性就会迅速增加。如果将这些基因的突变部位构建成基因芯片，在用药前对患者进行快速检测，针对性就较强。以上事例都说明从分子水平研究药物的作用机制是一个新颖并且有效的途径，利用生物芯片技术研究药物作用机制是科学的、可行的。

　　2.4 毒理学研究 针对对人体有毒性作用或潜在毒性作用的物质采取适当的预防措施是毒理学研究的主要内容。查找药物毒性或者副作用，进行毒理学研究，尤其是慢性毒性或副作用，往往涉及基因或基因表达的改变，因此可用生物芯片进行大规模的表达研究。药物在过量的时候也会变成毒物，因此适用于药理学和药物作用机制研究的手段同样适用于毒理学。如用生物芯片技术研究某种药物作用于细胞后基因的表达差异，结果发现一些重要的功能基因表达有明显改变，则提示此化合物在研究剂量下可能有一定毒性。用生物芯片技术进行毒理学研究既省时省力，又可以减少对动物实验的依赖[12，21-22]。Waring等[23]用15种已知的肝毒性化合物处理大鼠，对肝细胞造成DNA损伤、肝硬化、肝坏死等多种伤害，然后从大鼠肝脏中提取RNA，用DNA芯片作基因表达分析，结果发现基因表达分析结果与临床化学分析结果有很强的相关性。这表明DNA芯片技术是一种可以用于分析药物安全性和对环境毒物进行分类的高灵敏度方法。运用基因芯片技术可以高效地监测环境中的有害物质及其DNA效应，并可通过化学结构的相似性和基因表达模式的匹配性来迅速确定未知毒物的作用机制[22]。这是生物芯片应用于毒理学研究的另一个方面。

　　2.5 疾病诊断 从分子水平诊断疾病，这将是疾病诊断的理想途径，也是当今医学发展的趋势[24]。生物芯片在临床上应用较多的是疾病诊断。利用生物芯片技术可以对肿瘤、遗传病、传染病等许多疾病做出快速、简便、高效的诊断，对寻找疾病诊断和治疗的靶分子、研究疾病的发病机制都是十分有利的。现有的报道如：采用基因芯片技术用于疾病诊断的有地中海贫血突变点筛查芯片、急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病鉴别诊断芯片、高血压病因诊断芯片、呼吸道感染病菌检测芯片，采用蛋白质芯片技术用于疾病诊断的有多种自身免疫性疾病诊断芯片、血液病原体联合检测芯片(同时检测乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV)、肿瘤标志物蛋白芯片、肿瘤药物筛选芯片及癌症相关蛋白检测芯片等[25]。

　　在对肿瘤的研究中应用较多的是蛋白质芯片。已有应用表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)对卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、结直肠癌、白血病、胃癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、骨癌和喉癌等进行了研究。蛋白质芯片不失为肿瘤早期诊断的一种高敏感性和高特异性的新技术。Adam等[26]用蛋白质芯片技术从前列腺癌、前列腺增生患者及健康男性血清中筛选出一个由9种蛋白质组成的标志物组合模式，双盲法验证其敏感性为83%，特异性为97%，其特异性远高于前列腺特异性抗原(PSA，特异性仅25%)。杨拴盈等[27]发现用蛋白质芯片SELDI-TOF-MS技术检测血清非小细胞肺癌(NSCLC)标志蛋白，筛查肺癌患者，能够较准确地区分NSCLC患者和正常人，这将对NSCLC的诊断、治疗及判断预后有重要指导价值。耿鑫等[28]应用SELDI-TOF-MS技术和蛋白质芯片检测肝细胞性肝癌患者血清蛋白质指纹图谱，检测到了7个差异蛋白质峰，而这7个差异蛋白质很可能是肝细胞性肝癌患者血清特异性生物标志物，参与了肝癌的发生、发展过程。

　　随着生物学和医学的发展，已知人类有6000多种疾病与基因有关，因此应用基因芯片技术对疾病做出诊断对人类的健康也是有重大意义的。Drobyshev等[29]用10-mer寡核苷酸微集芯片检测了β-地中海贫血患者红细胞中β-珠蛋白基因中的3个突变位点。Heller等[11]构建了96个基因的cDNA微阵列，用于检测分析风湿性关节炎(RA)相关的基因。另据李兰芳[12]报道，人类恶性肿瘤的60%与p53抑癌基因的突变有关，目前已成功研制了检测p53基因所有编码区错义突变和单碱基缺失突变的基因芯片，并已将生物芯片用于肾细胞癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌、肿瘤原癌等基因和抑癌基因的检测。

　　3 展 望

　　生物芯片技术是20世纪末发展起来的一项日新月异的生物技术，被美国《科学》杂志评为1998年世界十大科技突破之一。目前，生物芯片技术已被广泛应用于药物研究、分子生物学、疾病的预防、诊断和治疗、基因序列分析、微生物检测、生物武器的研制、司法鉴定、环境污染监测和食品卫生监督等领域。但因该技术是众多学科、众多技术相互融合、相互渗透的结果，在某些技术方面仍不甚完善，仍有一些关键问题亟待解决。相信随着科学技术的不断发展，生物芯片技术一定会在医药研究领域发挥重要作用。

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